1348年11月，法兰西王国西南部的阿基坦公国。百年英法战争正在这片土地上肆虐，尸横遍野。而比战争更可怕的，是一场席卷整个欧洲的瘟疫——黑死病。
15岁的贵族少女阿米西亚·德·卢恩跟着父亲罗伯特在庄园附近的森林里打猎。她熟练地用投石索击中了一只兔子，父亲为她感到骄傲。但在回程的路上，阿米西亚在地上发现了一种奇怪的黑色粘稠物质，她的爱犬利昂在触碰后被一股无形的力量拖入地下，惨叫着消失。
噩梦才刚刚开始。法国宗教裁判所的士兵在领主尼古拉斯的率领下突然包围了德·卢恩庄园。他们不是来调查瘟疫的——他们是来找阿米西亚的弟弟，雨果。
父亲罗伯特被当着阿米西亚的面残忍处死。母亲比阿特丽丝匆忙将两个孩子从密道送走，临别前给了阿米西亚一个沉重的嘱托："带雨果去找劳伦修斯医生，他会告诉你们该怎么做。"
阿米西亚还没来得及消化这一切，就不得不牵起这个她从未真正相处过的弟弟的手，逃进了一片燃烧的森林。
姐弟俩穿过森林，来到附近的村庄。但这里已经变成了人间地狱——黑死病猛烈爆发，到处都是尸体。而更可怕的是铺天盖地的老鼠。它们不是普通的老鼠，它们像潮水一样涌动，覆盖墙壁、地面、房梁，所到之处只剩白骨。
阿米西亚很快发现，老鼠畏惧火焰和强光。火把、火炬、篝火——只要有一线光明，鼠群就不敢靠近。她用投石索击打火石点燃火盆，在火光中带着弟弟一步步前进。
虽然艰难，但她成功保护了雨果。在逃亡中，她发现这个弟弟并非累赘——雨果虽然年纪小，但敏感、善良，有时能察觉到阿米西亚忽略的线索。姐弟之间那道陌生的墙，开始慢慢融化。
他们途中目睹了宗教裁判所的暴行——士兵们不是来救人，而是来抓人。村子里凡是接触过雨果的人，都被灭口了。有人在传言：那个孩子不是普通人，他是这场瘟疫的根源。
姐弟俩终于找到了劳伦修斯医生的农场。但劳伦修斯已经染上了黑死病，奄奄一息。他用最后的力气告诉阿米西亚一个残酷的真相：
雨果体内流淌着一种古老的超自然力量，被称为 "原初斑痕"（Prima Macula）。这是一种潜伏在某些贵族血脉中的诅咒，最早可以追溯到公元6世纪的查士丁尼大瘟疫。历史上每一次大规模的瘟疫爆发，背后都有携带者的影子。
这种力量不会直接杀死宿主，但它会让宿主与鼠群产生某种精神联系。当宿主情绪失控时，鼠群就会暴走，瘟疫就会扩散。
劳伦修斯和比阿特丽丝多年来一直在寻找一种能够抑制斑痕症状的 炼金灵药。现在老鼠已经包围了农舍，劳伦修斯催促姐弟俩快逃。姐弟俩带着劳伦修斯的学徒卢卡斯逃出生天，而劳伦修斯被鼠群吞没。
队伍壮大到了三人：阿米西亚、雨果、卢卡斯。卢卡斯虽然年纪不大，但精通炼金术，能制作各种有用的道具——点燃火焰的硫磺、吸引老鼠的臭弹、熄灭敌人火把的灭火剂。
他们穿过一片英法两军激战后的战场。被遗弃的尸体引来了铺天盖地的老鼠。阿米西亚不得不一边躲避英军巡逻队，一边操控火光驱散鼠群。
就在这段最艰难的旅途中，卢卡斯向阿米西亚解释了一切：
阿米西亚意识到，保护雨果不仅仅是保护她的弟弟，更是阻止一场可能毁灭整个欧洲的灾难。
姐弟俩被英军俘虏了。在绝望之际，一对小偷兄妹救了他们——梅莉和亚瑟。这对兄妹在战乱中靠偷窃为生，性格狡黠但心地不坏。
亚瑟在掩护大家逃跑时不幸被英军抓走，阿米西亚和梅莉等人逃到了德·卢恩家族废弃的古老城堡——"暗影城堡"（Château d'Ombrage），这里曾是祖先的居所，如今残破不堪。
在城堡中，阿米西亚第一次以一个保护者的身份拥有了"家"的感觉。她开始将这个破败的城堡当作据点，为雨果和同伴们寻找生存的希望。
卢卡斯告诉阿米西亚，要完成压制斑痕的灵药，还需要一本禁书——《血之路径》（Sanguinis Itinera）。这本书被藏在一座被鼠群占领的修道院深处。
阿米西亚在年轻的铁匠 罗德里克 的帮助下，冒险进入修道院，取回了那本书。与此同时，梅莉也从英军手中救出了亚瑟。
回到暗影城堡后，亚瑟带回了另一个消息——母亲比阿特丽丝还活着，但被宗教裁判所关押在某个地方。
雨果无意中偷听到了这个消息，他既愤怒又伤心——母亲还活着，姐姐却在骗他。这股愤怒触发了斑痕的力量，城堡周围的鼠群开始暴动，整个城堡在老鼠的冲击下摇摇欲坠。
阿米西亚和卢卡斯赶回德·卢恩庄园，在母亲隐藏的地下实验室里找到了她毕生的研究资料。在实验室中，他们终于完成了灵药。
但雨果因愤怒和失望跑出了城堡。他相信只有跟随审判官才能找到母亲。在大审判官维塔利斯的诱骗下，雨果主动去了宗教裁判所。
维塔利斯将雨果的血液注射到了自己体内。他妄图通过这种方式获得掌控鼠群的能力。但因为卢卡斯刚刚给雨果注射了抑制灵药，维塔利斯无法完全获得斑痕的力量——他成了一个"半成品"。
雨果在宗教裁判所找到了母亲比阿特丽丝。母亲告诉了他真相：斑痕不仅仅是诅咒——它赋予了雨果一种可怕的力量，他能够控制老鼠。这就是为什么审判官想抓他，也是为什么母亲多年来一直将他藏起来。
母子二人很快被再次抓住。维塔利斯以比阿特丽丝的生命为要挟，强行激发雨果体内斑痕的全部力量。雨果的力量彻底爆发了。
整个暗影城堡遭到了超乎想象的鼠群攻击。数以万计的老鼠如黑色的海啸般淹没了一切。而这一次，老鼠不是自发来的——它们是雨果召唤来的，是被他的愤怒驱动的。
亚瑟在混乱中被杀害。尼古拉斯领主命令雨果杀了阿米西亚，但雨果在最后一刻被姐姐的呼唤拉了回来。
阿米西亚和雨果决定主动出击，前往维塔利斯的大教堂进行最终决战。
铁匠罗德里克为了保护姐弟二人，独自扛住了一扇被鼠群冲击的大门，让阿米西亚和雨果通过。当大门在他身后轰然倒下时，他被鼠群吞没。这个憨厚的铁匠，直到最后都没有退缩一步。
在大教堂的深处，他们面对着维塔利斯。大审判官培养了一群白色的老鼠——这些老鼠只听从他的命令，不怕火焰，形成了一个白色的死亡漩涡。
雨果在阿米西亚的鼓励下控制住了自己的愤怒。他不再是被动的载体，而是主动运用自己的力量，与维塔利斯争夺对鼠群的控制权。最终，雨果的力量压倒了维塔利斯，阿米西亚用她的投石索给了大审判官致命一击。
三天之后，奇迹发生了：鼠群消失了，黑死病也神秘地平息了。仿佛随着维塔利斯的死亡，那股被滥用的力量终于得到了安息。
但和平的代价是沉重的。亚瑟死了，罗德里克死了，无数人在瘟疫和战火中丧生。那些幸存下来的人，对雨果的力量仍然充满恐惧。梅莉也无法直视这个曾经并肩作战的男孩——她选择了离开。
阿米西亚、雨果、卢卡斯和病弱的母亲比阿特丽丝，一起踏上了寻找新家园的旅程。前方的路未知而漫长。雨果的斑痕并没有消失，它只是暂时沉睡。他们不知道未来还会发生什么。
但有一件事是确定的：姐姐不会再放开弟弟的手。
《瘟疫传说：无罪》讲述的是一个15岁的贵族女孩阿米西亚，在父母被害、家园被毁后，带着从未相处过的5岁弟弟雨果逃亡的故事。背景设定在1348年黑死病肆虐的法国，除了战争和瘟疫，他们还要面对宗教裁判所的追捕，以及铺天盖地的食人鼠群。
雨果的秘密逐步揭开：他体内流淌着一种古老的超自然诅咒——"原初斑痕"，这让他能够与鼠群产生精神连接。大审判官维塔利斯企图利用雨果的力量统治法国。阿米西亚从一个天真的贵族少女，一步步成长为弟弟最坚强的守护者。
在旅途中，他们遇到了炼金术学徒卢卡斯、盗贼兄妹梅莉和亚瑟、铁匠罗德里克等形形色色的伙伴。每一段相遇都带来了希望，也带来了牺牲。游戏最终以姐姐与弟弟一起面对大审判官的高潮对决结束，但斑痕的力量并未消失——为续作《安魂曲》埋下了伏笔。